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Hintergrund des Forschungsvorhabens sind Hinweise darauf, dass eine verstärkte Methylierung in bestimmten Regionen des Gens für Proopiomelanocortin (POMC) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Adipositas einhergeht. Dies könnte durch die Eigenschaften der POMC-Region bedingt sein, die die Kriterien eines sogenannten metastabilen Epiallels erfüllt. Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten sollen daher neuronale Zell- und Organoidmodelle etabliert werden, an denen frühe Vorgänge der Methylierung des POMC-Gens untersucht werden können. Dabei soll geklärt werden, wie variabel die Methylierung bestimmter Regionen des POMC-Gens ist und ob eine verstärkte Methylierung mit einer verminderten Expression dieses Gens (und folglich mit einer verminderten Sekretion von Melanozyten-stimulierendem Hormon, MSH) assoziiert ist. Hierfür werden geeignete hES-Zellen in den naiven Status überführt, in Richtung von Neuronen des Hypothalamus bzw. neuronaler Organoide differenziert und umfassend hinsichtlich der Methylierung des POMC-Gens und dessen Expression charakterisiert. Zudem soll zu Kontrollzwecken die Methylierung weiterer (bereits bekannter) metastabiler Epiallele untersucht werden. Im nächsten Schritt des Forschungsvorhabens soll dann bestimmt werden, ob und inwieweit die Präsenz sog. C1-Metaboloite und das Vorhandensein oder Fehlen transposabler Elemente (Alu-Elemente) die Methylierung der POMC-Gen-Region in sich entwickelnden menschlichen Neuronen beeinflusst. Dabei sollen auch Veränderungen in der Methylierung der mit der POMC-Gen-Region assoziierten Histone und deren Variabilität in Abhängigkeit von den genannten Bedingungen bestimmt werden. Zu Kontrollzwecken soll die Methylierung des POMC-Gens sowie weiterer metastabiler Epiallele auch in anderen aus hES-Zellen gewonnenen Zelltypen untersucht werden.
Wege MYT1L und verwandte Faktoren neuronale Differenzierungsvorgänge beim Menschen steuern

Genetische Modifikation von humanen pluripotenten Stammzellen für die effiziente Differenzierung in mesenchymale Stromazellen
von Zytokinen und Matrixbestandteilen, die die frühe mesodermale Differenzierung steuern

Genetische Modifikation von humanen pluripotenten Stammzellen für die effiziente Differenzierung in mesenchymale Stromazellen
von Zytokinen und Matrixbestandteilen, die die frühe mesodermale Differenzierung steuern

Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten soll unter Verwendung von hES-Zellen zur Klärung der Frage beigetragen werden, ob die Zellen der humanen Blastozyste die Fähigkeit zum Eintritt in eine Entwicklungspause haben, wie sie als Diapause aus der Embryonalentwicklung zahlreicher anderer Säugetier-Spezies bekannt ist, und auf welchem Wege eine derartige Ruhephase beim Menschen reguliert sein könnte.
Netzwerken, die die frühe Embryonalentwicklung verschiedener Säugetier-Spezies steuern

Genetische Modifikation von humanen pluripotenten Stammzellen für die effiziente Differenzierung in mesenchymale Stromazellen
von Zytokinen und Matrixbestandteilen, die die frühe mesodermale Differenzierung steuern

Hintergrund des Forschungsvorhabens sind Hinweise darauf, dass eine verstärkte Methylierung in bestimmten Regionen des Gens für Proopiomelanocortin (POMC) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Adipositas einhergeht. Dies könnte durch die Eigenschaften der POMC-Region bedingt sein, die die Kriterien eines sogenannten metastabilen Epiallels erfüllt. Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten sollen daher neuronale Zell- und Organoidmodelle etabliert werden, an denen frühe Vorgänge der Methylierung des POMC-Gens untersucht werden können. Dabei soll geklärt werden, wie variabel die Methylierung bestimmter Regionen des POMC-Gens ist und ob eine verstärkte Methylierung mit einer verminderten Expression dieses Gens (und folglich mit einer verminderten Sekretion von Melanozyten-stimulierendem Hormon, MSH) assoziiert ist. Hierfür werden geeignete hES-Zellen in den naiven Status überführt, in Richtung von Neuronen des Hypothalamus bzw. neuronaler Organoide differenziert und umfassend hinsichtlich der Methylierung des POMC-Gens und dessen Expression charakterisiert. Zudem soll zu Kontrollzwecken die Methylierung weiterer (bereits bekannter) metastabiler Epiallele untersucht werden. Im nächsten Schritt des Forschungsvorhabens soll dann bestimmt werden, ob und inwieweit die Präsenz sog. C1-Metaboloite und das Vorhandensein oder Fehlen transposabler Elemente (Alu-Elemente) die Methylierung der POMC-Gen-Region in sich entwickelnden menschlichen Neuronen beeinflusst. Dabei sollen auch Veränderungen in der Methylierung der mit der POMC-Gen-Region assoziierten Histone und deren Variabilität in Abhängigkeit von den genannten Bedingungen bestimmt werden. Zu Kontrollzwecken soll die Methylierung des POMC-Gens sowie weiterer metastabiler Epiallele auch in anderen aus hES-Zellen gewonnenen Zelltypen untersucht werden.
Wege MYT1L und verwandte Faktoren neuronale Differenzierungsvorgänge beim Menschen steuern

Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten soll die Funktion von sog. langen nicht-codierenden RNAs (lncRNAs) und mit diesen assoziierten Proteinen beim Übergang humaner embryonaler Stammzellen (hES-Zellen) aus dem Stadium der naiven/geprägten Pluripotenz in frühe Differenzierungsstadien sowie bei der weiteren Entwicklung in verschiedene differenzierte Zelltypen untersucht werden. Dabei sollen zunächst sog. Paraspeckles untersucht werden, intra-nukleäre membranlose Organellen, die als wesentliches Strukturelement die lncRNA NEAT1 enthalten und die offenbar an wesentlichen Prozessen der posttranskriptionalen Expressionsregulation beteiligt sind. Dabei sollen Veränderungen in der Zahl der Paraspeckles bei der Differenzierung von hES-Zellen in verschiedene Zelltypen untersucht und auf diesem Wege jene Differenzierungsprozesse identifiziert werden, die mit einer besonders hohen Dynamik der Paraspeckles einhergehen. Anschließend sollen verschiedene genetische Veränderungen am NEAT1-Gen vorgenommen bzw. dessen Expression zu verschiedenen Zeitpunkten aus- und eingeschaltet und der Effekt auf Differenzierungsvorgänge sowie auf das Transkriptom und das Proteom der sich differenzierenden Zellen analysiert werden. Äquivalente Untersuchungen sollen bezüglich einer Reihe weiterer lncRNAs mit potentieller Funktion in der Differenzierung durchgeführt werden. Ferner sollen Wechselwirkungspartner von NEAT1 isoliert und identifiziert und auf diesem Wege ggf. die von NEAT1 regulierten Gene bestimmt werden. Zudem sollen auch Gene, die für die in Paraspeckles angereicherten Kernproteine codieren, in hES-Zellen funktional deletiert bzw. ihre Expression ausgeschaltet und die Effekte auf das Differenzierungsvermögen der hES-Zellen sowie auf das Transkriptom/Proteom der differenzierten Zellen überprüft werden. Weitere Arbeiten sind auf die Analyse der molekularen Zusammenhänge zwischen der Ausschaltung der Paraspeckles-Proteine, den Veränderungen im Transkriptom/Proteom und weiteren Veränderungen im Phänotyp der betreffenden Zellen gerichtet.
molekularen Prozesse, die Selbsterneuerung und Differenzierung menschlicher Zellen steuern

Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten soll unter Verwendung von hES-Zellen zur Klärung der Frage beigetragen werden, ob die Zellen der humanen Blastozyste die Fähigkeit zum Eintritt in eine Entwicklungspause haben, wie sie als Diapause aus der Embryonalentwicklung zahlreicher anderer Säugetier-Spezies bekannt ist, und auf welchem Wege eine derartige Ruhephase beim Menschen reguliert sein könnte.
Netzwerken, die die frühe Embryonalentwicklung verschiedener Säugetier-Spezies steuern

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Etablierung und Optimierung von Vorgehensweisen für die Gewinnung männlicher Keimzellen des Menschen aus pluripotenten Stammzellen. Das Forschungsvorhaben gliedert sich in vier Projektteile. In einem ersten Vorhabensteil sollen zunächst zahlreiche Reporter- und weitere gentechnisch veränderte hES-Zell-Linien etabliert und charakterisiert werden, mit denen zum einen die Vorgehensweisen für die Differenzierung in Keimzellen optimiert und zum anderen die Funktionen der entsprechenden Genprodukte für Prozesse der Keimzelldifferenzierung bestimmt werden sollen. In einem zweiten Teilprojekt sollen Wildtyp- oder genetisch veränderte hES-Zellen in indifferente, zu primordialen Keimzellen ähnliche Zellen (premordial germ cell like cells, PGCLC) differenziert und anschließend einer (xenogenen) Nagetier-Hodenumgebung ausgesetzt werden, in der eine Organoidbildung und die weitere Differenzierung der PGCLC in Richtung männlicher Keimzellen erwartet wird. In einem dritten Projektteil sollen Vorgehensweisen für die direkte Differenzierung von hES-Zellen in spermatogoniale Stammzellen (SSC) etabliert und optimiert werden, insbesondere durch ektopische Überexpression von für die Spermatogenese kritischen Transkriptionsfaktoren. Mutmaßliche SSC (bzw. deren Vorläufer) sollen zu verschiedenen Zeitpunkten der Differenzierung isoliert, angereichert, umfassend charakterisiert und schließlich zur weiteren Reifung in Hoden-Organoide eingebracht werden. In einem vierten Projektteil soll schließlich ein für den Menschen allogenes Organoid-Modell zur Untersuchung der Entwicklung männlicher Keimzellen etabliert werden. Dazu sollen aus hES-Zellen zunächst Reporter-Zell-Linien hergestellt werden, in denen die Expression des Reportergens unter Kontrolle der Promotoren von Genen steht, deren Produkte insbesondere bei der Differenzierung von Zellen des intermediären Mesoderms in Sertoli-und Leydig-Zellen eine erhebliche Rolle spielen. Diese Reporterzell-Linien sollen in Richtung Gonadenzellen differenziert, die dafür erforderlichen Vorgehensweisen optimiert und die entstehenden Gonadenzellen mit sich entwickelnden PGCLC kultiviert werden. Die weitere Keimzellentwicklung in diesem Organoid-Modell soll dann durch umfassende Analyse der Zellen überprüft werden. Alle Arbeiten werden im Vergleich zwischen hES-Zellen und induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) durchgeführt.
xenogene Nische hinreichend ist, die Prozesse der menschlichen Keimzellentwicklung zu steuern

Ziel des Forschungsvorhabens ist die detaillierte Untersuchung des Zusammenspiels von Genexpression, Epigenom und Chromatinstruktur beim Übergang humaner pluripotenter Stammzellen vom Stadium der Pluripotenz in die Differenzierung. Dabei soll vor allem die Funktion nukleärer membranloser Organellen (MLO) bei der Veränderung der räumlichen Organisation des Genoms sowie bei der Umgestaltung des Chromatins untersucht werden.
detaillierten Analyse unterzogen werden sollen, die DNA-Syntheserate während des Zellzyklus steuern