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Das Ernst-Leitz-Mikroskop ist eine erhabene Erscheinung: Stativ und Fuß sind elegant geschwungen, vom schwarz glänzenden Lack setzen sich Okular und Objektive aus Messing ab. Die optischen Werke Ernst Leitz sind Anfang des 20. Jahrhunderts die erfolgreichsten Mikroskop-Hersteller auf dem Markt. 1907 bauen sie ihr hunderttausendstes Stück – und überreichen es Robert Koch, nachträglich zu seinem Nobelpreis von 1905. Die Mikroskopie spielt seit jeher eine zentrale Rolle in der Infektionsforschung. „Die Visualisierung eines Erregers ist immer etwas Besonderes, auch heute noch“, sagt der Biologe Michael Laue. Der Mensch sei eben stark visuell geprägt: Was er sieht, das glaubt er auch. Michael Laue leitet das Fachgebiet Spezielle Licht- und Elektronenmikroskopie am Robert Koch-Institut. Mikroskope sind sein Hauptwerkzeug, für die Diagnostik von Krankheitserregern, und für die Erforschung spezieller mikrobiologischer Lebensformen wie Sporen und Biofilme. „Die Visualisierung gehört immer dazu. Sie verleiht Ergebnissen, die man auch mit anderen Methoden gewonnen hat, eine besondere Kraft und Bedeutung.“
Kollegen als erste eine präzise Strukturaufklärung des HI-Virus durchzuführen und ein Modell

Der Neubau am Nordufer wirkt massiv, fast undurchdringlich. Eine Fassade aus dunkelbraunem Metall. Fenster wie Bullaugen, davor feste, silberne Lamellen gegen die Sonne. Als Dominique Krüger zum ersten Mal das Haus 4 des Robert Koch-Instituts betritt, ist er überwältigt. „Die Labore waren das Modernste, was man finden konnte. Auch im europäischen Maßstab.“ Die schicken, dunkelbraunen Laborbänke mit Edelstahlplatten entsprechen höchsten Standards – die Laborarbeitstische, an denen der Biologie-Student bislang gesessen hat, stammen noch aus Kaiserzeiten. Überhaupt: Im Fachgebiet Tierphysiologie an der FU Berlin gibt es geradeeinmal ein Elektronenmikroskop und lange Wartelisten. Im Haus 4 im RKI gibt es drei, das vierte ist schon unterwegs. Es ist 1979, Dominique Krüger ist 28 Jahre alt und weiß: Hier will er arbeiten. Dominique Krüger forscht jahrelang in der Elektronenmikroskopie des RKI, später in der Bakteriologie und der Parasitologie. Seit einigen Jahren ist er Nutzer- und Baukoordinator für den RKI-Standort Seestraße. Die bauliche Entwicklung des Instituts hat ihn immer fasziniert. Als besonderes Stück hat er ein Foto von 1976 mitgebracht: Haus 4 ist fast fertig. Im vorderen Teil sind noch das Mauerwerk und der Rohbau des Übergangs zum Hauptgebäude zu sehen, der Fuß des Baukrans steckt im heutigen Sitzungsraum 064, gegenüber der Kantine. „Unzählige Male habe ich dort getagt“, sagt er. „Niemals ist mir in den Sinn gekommen, dass da mal ein Kran dringestanden hat.“
© RKI Modell für den Neubau am Nordufer – Haus 4 – um 1972.

Der Neubau am Nordufer wirkt massiv, fast undurchdringlich. Eine Fassade aus dunkelbraunem Metall. Fenster wie Bullaugen, davor feste, silberne Lamellen gegen die Sonne. Als Dominique Krüger zum ersten Mal das Haus 4 des Robert Koch-Instituts betritt, ist er überwältigt. „Die Labore waren das Modernste, was man finden konnte. Auch im europäischen Maßstab.“ Die schicken, dunkelbraunen Laborbänke mit Edelstahlplatten entsprechen höchsten Standards – die Laborarbeitstische, an denen der Biologie-Student bislang gesessen hat, stammen noch aus Kaiserzeiten. Überhaupt: Im Fachgebiet Tierphysiologie an der FU Berlin gibt es geradeeinmal ein Elektronenmikroskop und lange Wartelisten. Im Haus 4 im RKI gibt es drei, das vierte ist schon unterwegs. Es ist 1979, Dominique Krüger ist 28 Jahre alt und weiß: Hier will er arbeiten. Dominique Krüger forscht jahrelang in der Elektronenmikroskopie des RKI, später in der Bakteriologie und der Parasitologie. Seit einigen Jahren ist er Nutzer- und Baukoordinator für den RKI-Standort Seestraße. Die bauliche Entwicklung des Instituts hat ihn immer fasziniert. Als besonderes Stück hat er ein Foto von 1976 mitgebracht: Haus 4 ist fast fertig. Im vorderen Teil sind noch das Mauerwerk und der Rohbau des Übergangs zum Hauptgebäude zu sehen, der Fuß des Baukrans steckt im heutigen Sitzungsraum 064, gegenüber der Kantine. „Unzählige Male habe ich dort getagt“, sagt er. „Niemals ist mir in den Sinn gekommen, dass da mal ein Kran dringestanden hat.“
© RKI Modell für den Neubau am Nordufer – Haus 4 – um 1972.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ist die Entwicklung und Optimierung von Verfahren für die Etablierung eines Prozesses zur Herstellung des bereits in der klinischen Erprobung befindlichen zellbasierten Therapeutikum Bemdaneprocel, das zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt werden soll, in größeren Maßstäben als bislang.
Im Ergebnis dieser Arbeiten soll ein gut charakterisiertes Modell für den Ernte-Einfrier-Schritt

Der Neubau am Nordufer wirkt massiv, fast undurchdringlich. Eine Fassade aus dunkelbraunem Metall. Fenster wie Bullaugen, davor feste, silberne Lamellen gegen die Sonne. Als Dominique Krüger zum ersten Mal das Haus 4 des Robert Koch-Instituts betritt, ist er überwältigt. „Die Labore waren das Modernste, was man finden konnte. Auch im europäischen Maßstab.“ Die schicken, dunkelbraunen Laborbänke mit Edelstahlplatten entsprechen höchsten Standards – die Laborarbeitstische, an denen der Biologie-Student bislang gesessen hat, stammen noch aus Kaiserzeiten. Überhaupt: Im Fachgebiet Tierphysiologie an der FU Berlin gibt es geradeeinmal ein Elektronenmikroskop und lange Wartelisten. Im Haus 4 im RKI gibt es drei, das vierte ist schon unterwegs. Es ist 1979, Dominique Krüger ist 28 Jahre alt und weiß: Hier will er arbeiten. Dominique Krüger forscht jahrelang in der Elektronenmikroskopie des RKI, später in der Bakteriologie und der Parasitologie. Seit einigen Jahren ist er Nutzer- und Baukoordinator für den RKI-Standort Seestraße. Die bauliche Entwicklung des Instituts hat ihn immer fasziniert. Als besonderes Stück hat er ein Foto von 1976 mitgebracht: Haus 4 ist fast fertig. Im vorderen Teil sind noch das Mauerwerk und der Rohbau des Übergangs zum Hauptgebäude zu sehen, der Fuß des Baukrans steckt im heutigen Sitzungsraum 064, gegenüber der Kantine. „Unzählige Male habe ich dort getagt“, sagt er. „Niemals ist mir in den Sinn gekommen, dass da mal ein Kran dringestanden hat.“
© RKI Modell für den Neubau am Nordufer – Haus 4 – um 1972.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung von Vorgängen, die sich auf zellulärer Ebene bei der Alterung (Seneszenz) von humanen Zellen abspielen. Untersuchungsgegenstand sind dabei vor allem mesenchymale Stammzellen (MSCs), die in Kultur bereits nach wenigen Passagen Anzeichen replikativer Seneszenz zeigen. Humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) sollen, da sie nicht der replikativen Seneszenz unterliegen, im gesamten Projekt als nicht-seneszenter Zelltyp zu Kontrollzwecken verwendet werden. Im Mittelpunkt der geplanten Untersuchungen steht die Identifizierung von Faktoren und Signalwegen, die bei der Alterung von MSCs von Bedeutung sind. Dazu sollen MSCs geringer und hoher Passagenzahl vor allem in Hinblick auf ihre Genexpressionsprofile auf den Ebenen der mRNAs und micro-RNAs sowie bezüglich der Muster der DNA-Methylierung verglichen werden. Ferner sollen die molekularen Profile der Zellen nach experimenteller Induktion von Seneszenz bzw. Immortalisierung durch Überexpression des Gens für Telomerase analysiert werden. Gene, deren Produkte vermutlich an der zellulären Seneszenz beteiligt sind, sowie micro-RNAs, die bei der Alterung von Zellen potentiell eine Rolle spielen, sollen in nicht-seneszente Zellen eingebracht und hinsichtlich ihrer Wirkungen analysiert werden. Die Vorgänge der Zellalterung sollen auch an aus MSCs hergestellten humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) untersucht werden. Zur Klärung der Frage, ob die aus MSCs gewonnenen hiPS-Zellen die für pluripotente Stammzellen typischen Eigenschaften aufweisen, sollen hES-Zellen ebenfalls zu Vergleichszwecken verwendet werden.
epigenetische Veränderungen bei der Zellalterung ausgedehnt werden, wobei hES-Zellen als Modell

Gegenstand der genehmigten Arbeiten ist die Untersuchung der Rolle genetischer Faktoren bei der Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen auf zellulärer Ebene. Hierfür sollen in hES-Zellen Mutationen erzeugt werden, die (potentiell) mit psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Erkrankungen einhergehen. Die mutierten hES-Zellen sollen in verschiedene Typen neuraler Zellen differenziert und diese – im Vergleich mit aus Wildtyp-hES-Zellen differenzierten neuralen Zellen – umfassend auf den Ebenen des Transkriptoms, des Epigenoms und des (Phospho)Proteoms sowie in Bezug auf ihre morphologischen, biochemischen, elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften charakterisiert werden. Zudem soll die Entstehung krankheitsspezifischer Phänotypen auch auf dem Wege einer pharmakologischen Stimulation hES-Zell-abgeleiteter Neurone unterstützt werden. Aus hES-Zellen differenzierte Neurone sollen schließlich in Nager transplantiert und die Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation umfassend charakterisiert werden. Die Versuche sollen auch vergleichend mit (krankheitsspezifischen) hiPS-Zellen durchgeführt werden.
zur Ätiologie psychiatrischer Erkrankungen jedoch lückenhaft, da jedes einzelne Modell

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Nutzung von hES-Zellen ist die Untersuchung der Rolle insbesondere humanspezifischer Gene bei der Entwicklung zerebraler Organoide. Das Vorhaben gliedert sich in drei Teilprojekte. Im ersten Teilprojekt sollen – auf Grundlage publizierter Protokolle – Vorgehensweisen für die Generierung zerebraler Organoide aus hES-Zellen etabliert und weiterentwickelt werden. Anschließend sollen Gene für Transkriptionsfaktoren mit Relevanz für frühe neurale Differenzierungsprozesse bzw. an sie grenzende (potentiell regulatorische) genomische Elemente in hES-Zellen ausgeschaltet und überprüft werden, welche Defizite bei der Entwicklung zerebraler Organoide aus den so veränderten Zellen auftreten, wobei Untersuchungen zur Morphologie der Organoide, zur Präsenz und zu den Eigenschaften bestimmter neuraler Vorläuferzellen sowie zu möglichen Veränderungen im Transkriptom dieser Zellen erfolgen sollen. In einem zweiten Teilprojekt sollen die Konsequenzen eines knockout von Genen untersucht werden, die humanspezifisch sind (also keine Äquivalente im Mausgenom haben) und denen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung u. a. des menschlichen Gehirns zugeschrieben wird. Dazu sollen die entsprechenden Gene in hES-Zellen funktional deletiert und aus den genetisch veränderten hES-Zellen gewonnene zerebrale Organoide hinsichtlich der in Teilprojekt 1 benannten Parameter untersucht werden, wobei insbesondere die Zusammensetzung der kortikalen Vorläuferzell-Populationen, ihre Proliferation sowie ihr Transkriptionsmuster von Interesse sind. In einem dritten Teilprojekt sollen schließlich in hES-Zellen Gene, deren Produkte (potentielle) Relevanz für die Genese des menschlichen Kortex haben, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene des Neandertalers (Homo neanderthalensis) entsprechen. Die so „neandertalisierten“ hES-Zellen sollen dann zur Herstellung zerebraler Organoide genutzt und diese mit aus Wildtyp-hES-Zellen gewonnenen zerebralen Organoiden auf mögliche Unterschiede in der Morphologie sowie in der Zusammensetzung, in der Proliferation und im Transkriptom kortikaler neuraler (Vorläufer)Zellpopulationen verglichen werden. Darüber hinaus sollen auch Gene, deren Produkte potentielle Relevanz für die Genese des Kortex haben und die im (anatomisch) modernen Menschen (Homo sapiens) und im Neandertaler identisch sind, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene in Primaten (und ggf. anderen Säugertieren) entspricht. Die Auswirkungen dieser genetischen Veränderungen auf die Bildung und auf die Eigenschaften der entsprechenden zerebralen Organoide sollen dann umfassend bestimmt werden.
Zusammensetzung und auf die Eigenschaften der kortikalen Keimzonen im Organoid-Modell

Untersuchung der kardioinduktiven Wirkung der extrazellulären Matrix auf die Differenzierung humaner embryonaler Stammzellen
ggf. neue ECM-Komponenten identifiziert und in einem hES-Zell-basierten In-vitro-Modell

Hintergrund des Forschungsvorhabens sind Hinweise darauf, dass eine verstärkte Methylierung in bestimmten Regionen des Gens für Proopiomelanocortin (POMC) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Adipositas einhergeht. Dies könnte durch die Eigenschaften der POMC-Region bedingt sein, die die Kriterien eines sogenannten metastabilen Epiallels erfüllt. Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten sollen daher neuronale Zell- und Organoidmodelle etabliert werden, an denen frühe Vorgänge der Methylierung des POMC-Gens untersucht werden können. Dabei soll geklärt werden, wie variabel die Methylierung bestimmter Regionen des POMC-Gens ist und ob eine verstärkte Methylierung mit einer verminderten Expression dieses Gens (und folglich mit einer verminderten Sekretion von Melanozyten-stimulierendem Hormon, MSH) assoziiert ist. Hierfür werden geeignete hES-Zellen in den naiven Status überführt, in Richtung von Neuronen des Hypothalamus bzw. neuronaler Organoide differenziert und umfassend hinsichtlich der Methylierung des POMC-Gens und dessen Expression charakterisiert. Zudem soll zu Kontrollzwecken die Methylierung weiterer (bereits bekannter) metastabiler Epiallele untersucht werden. Im nächsten Schritt des Forschungsvorhabens soll dann bestimmt werden, ob und inwieweit die Präsenz sog. C1-Metaboloite und das Vorhandensein oder Fehlen transposabler Elemente (Alu-Elemente) die Methylierung der POMC-Gen-Region in sich entwickelnden menschlichen Neuronen beeinflusst. Dabei sollen auch Veränderungen in der Methylierung der mit der POMC-Gen-Region assoziierten Histone und deren Variabilität in Abhängigkeit von den genannten Bedingungen bestimmt werden. Zu Kontrollzwecken soll die Methylierung des POMC-Gens sowie weiterer metastabiler Epiallele auch in anderen aus hES-Zellen gewonnenen Zelltypen untersucht werden.
genomweite Methylierungsanalysen soll dann geklärt werden, ob und inwieweit dieses Modell