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transkriptioneller und epigenetischer Programme mit morphogenen Signalwegen in Modellen
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Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) soll ein besseres Verständnis von Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Nervenzellen erarbeitet und insbesondere untersucht werden, welche Rolle Synapsen, die zwischen Neuronen und Tumorzellen gebildet werden, bei der Progression von Gliomen und Hirnmetastasen spielen. Im Mittelpunkt steht dabei die Etablierung und umfassende Analyse von Ko-Kultursystemen, die aus Tumorzellen aus Patienten und aus von hES-Zellen abgeleiteten neuralen Zellen bestehen. Dafür sollen verschiedene Ko-Kulturmodelle etabliert werden, in denen bestimmte Typen humaner neuraler Zellen gemeinsam mit Gliom-Zell-Linien oder mit aus Hirnmetastasen abgeleiteten Zell-Linien kultiviert werden. Die Effekte der Ko-Kultur auf das Wachstum der Tumorzellen und auf deren Eigenschaften sollen bestimmt und die zwischen den verschiedenen Zelltypen entstehenden Synapsen auf morphologischer, molekularbiologischer und funktionaler Ebene umfassend charakterisiert werden. Dabei sollen auch vergleichende Transkriptomanalysen durchgeführt werden. Gene, die in Neuronen oder Tumorzellen in der Ko-Kultur differentiell exprimiert werden („Kandidatengene“), sollen dann ausgeschaltet bzw. überexprimiert und die Effekte auf Tumorwachstum und Genexpression ermittelt werden. Schließlich soll untersucht werden, ob und inwieweit mit den zu etablierenden Ko-Kulturmodellen die Wirkung von ionisierender Strahlung und von Chemotherapeutika, die zur Behandlung von Hirntumoren eingesetzt werden, in vitro nachgebildet werden kann. Dabei sollen neben Effekten auf das Tumorwachstum auch mögliche Veränderungen der strukturellen, molekularbiologischen und funktionalen Eigenschaften der Zellen sowie der zwischen ihnen ausgebildeten Synapsen analysiert werden.
des Vorhabens umfassend unter Nutzung muriner Zellen bzw. unter Verwendung von Maus-Modellen
Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) soll ein besseres Verständnis von Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Nervenzellen erarbeitet und insbesondere untersucht werden, welche Rolle Synapsen, die zwischen Neuronen und Tumorzellen gebildet werden, bei der Progression von Gliomen und Hirnmetastasen spielen. Im Mittelpunkt steht dabei die Etablierung und umfassende Analyse von Ko-Kultursystemen, die aus Tumorzellen aus Patienten und aus von hES-Zellen abgeleiteten neuralen Zellen bestehen. Dafür sollen verschiedene Ko-Kulturmodelle etabliert werden, in denen bestimmte Typen humaner neuraler Zellen gemeinsam mit Gliom-Zell-Linien oder mit aus Hirnmetastasen abgeleiteten Zell-Linien kultiviert werden. Die Effekte der Ko-Kultur auf das Wachstum der Tumorzellen und auf deren Eigenschaften sollen bestimmt und die zwischen den verschiedenen Zelltypen entstehenden Synapsen auf morphologischer, molekularbiologischer und funktionaler Ebene umfassend charakterisiert werden. Dabei sollen auch vergleichende Transkriptomanalysen durchgeführt werden. Gene, die in Neuronen oder Tumorzellen in der Ko-Kultur differentiell exprimiert werden („Kandidatengene“), sollen dann ausgeschaltet bzw. überexprimiert und die Effekte auf Tumorwachstum und Genexpression ermittelt werden. Schließlich soll untersucht werden, ob und inwieweit mit den zu etablierenden Ko-Kulturmodellen die Wirkung von ionisierender Strahlung und von Chemotherapeutika, die zur Behandlung von Hirntumoren eingesetzt werden, in vitro nachgebildet werden kann. Dabei sollen neben Effekten auf das Tumorwachstum auch mögliche Veränderungen der strukturellen, molekularbiologischen und funktionalen Eigenschaften der Zellen sowie der zwischen ihnen ausgebildeten Synapsen analysiert werden.
des Vorhabens umfassend unter Nutzung muriner Zellen bzw. unter Verwendung von Maus-Modellen
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Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung des Effektes von Mutationen in Genen, die für Mikrotubuli-Assoziierte Proteine (MAP) codieren, auf die neurale Differenzierung von hES-Zellen und auf die Entwicklung menschlicher neuronaler Organoide.
Zudem wurden knockout-Modelle für MAST1 bis MAST 4 in Mäusen etabliert, in denen
Die genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung humaner embryonaler Stammzellen (hES-Zellen) zielen auf die Klärung der Frage, ob somatische Zellen des Menschen im Rahmen eines dreidimensionalen Gewebeverbandes zu anderen Zelltypen transdifferenziert werden können, ohne dass dieser Prozess über ein pluripotentes Zellstadium verläuft. Zu diesem Zweck soll zunächst die Herstellung von Gehirn-Organoiden aus hES-Zellen optimiert werden, insbesondere mit Blick auf die Präsenz bestimmter neuraler Zelltypen im Organoid. Anschließend sollen in diesen Organoiden – durch viralen Transfer von Genen für Reprogrammierungsfaktoren – bestimmte nicht-neuronale Zellen, die in den Gehirn-Organoiden anzutreffen sind, zu sog. Master-Zellen reprogrammiert werden. Diese Master-Zellen wurden erst kürzlich beschrieben und stellen offenbar ein Intermediat zwischen pluripotenten Stammzellen und neuralen Vorläuferzellen dar. Es wird erwartet, dass sie sich in der Nische des Gehirn-Organoids spontan zu neuralen Vorläuferzellen weiterentwickeln können, wodurch de facto eine Transdifferenzierung der o. g. nicht-neuronalen Zellen in neurale Vorläuferzellen erreicht werden soll. Neben Reprogrammierung mittels viralen Transfers von Genen für Reprogrammierungsfaktoren soll (ggf. im Hochdurchsatzverfahren) auch getestet werden, ob und inwieweit die angestrebte Transdifferenzierung durch Zusatz sog. kleiner Moleküle (small molecules) erreicht werden kann. Die Eigenschaften (z. B. Transkriptom, Differenzierungspotential etc.) der durch diese partielle Reprogrammierung/Differenzierung im Organoid erzeugten Vorläuferzellen sowie die Charakteristika ihrer differenzierten Derivate sollen eingehend untersucht werden. Schließlich soll untersucht werden, ob sich hES-Zellen und humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) in gleicher Weise für die Herstellung von Gehirn-Organoiden sowie für die Untersuchung der weiteren Fragestellungen des Forschungsprojektes eignen.
Möglichkeit, auf Grundlage von krankheitsspezifischen hiPS-Zell-abgelieteten Organoiden In-vitro-Modelle
