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Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung von Vorgängen, die sich auf zellulärer Ebene bei der Alterung (Seneszenz) von humanen Zellen abspielen. Untersuchungsgegenstand sind dabei vor allem mesenchymale Stammzellen (MSCs), die in Kultur bereits nach wenigen Passagen Anzeichen replikativer Seneszenz zeigen. Humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) sollen, da sie nicht der replikativen Seneszenz unterliegen, im gesamten Projekt als nicht-seneszenter Zelltyp zu Kontrollzwecken verwendet werden. Im Mittelpunkt der geplanten Untersuchungen steht die Identifizierung von Faktoren und Signalwegen, die bei der Alterung von MSCs von Bedeutung sind. Dazu sollen MSCs geringer und hoher Passagenzahl vor allem in Hinblick auf ihre Genexpressionsprofile auf den Ebenen der mRNAs und micro-RNAs sowie bezüglich der Muster der DNA-Methylierung verglichen werden. Ferner sollen die molekularen Profile der Zellen nach experimenteller Induktion von Seneszenz bzw. Immortalisierung durch Überexpression des Gens für Telomerase analysiert werden. Gene, deren Produkte vermutlich an der zellulären Seneszenz beteiligt sind, sowie micro-RNAs, die bei der Alterung von Zellen potentiell eine Rolle spielen, sollen in nicht-seneszente Zellen eingebracht und hinsichtlich ihrer Wirkungen analysiert werden. Die Vorgänge der Zellalterung sollen auch an aus MSCs hergestellten humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) untersucht werden. Zur Klärung der Frage, ob die aus MSCs gewonnenen hiPS-Zellen die für pluripotente Stammzellen typischen Eigenschaften aufweisen, sollen hES-Zellen ebenfalls zu Vergleichszwecken verwendet werden.
Zellalterung ausgedehnt werden, wobei hES-Zellen als Modell

Ultrastrukturelle Untersuchungen der Synapsen von hES-Zell-abgeleiteten Synapsin-1-defizienten Neuronen
Ferner soll mit diesem Modell der Einfluss ausgewählter

Ultrastrukturelle Untersuchungen der Synapsen von hES-Zell-abgeleiteten Synapsin-1-defizienten Neuronen
Ferner soll mit diesem Modell der Einfluss ausgewählter

Etablierung neuraler Zellmodelle des Menschen auf Grundlage pluripotenter Stammzellen
an einem auf humanen Zellen basierenden In-vitro-Modell

Der Schwerpunkt der genehmigten Forschungsarbeiten liegt auf der Untersuchung der Funktionen von im humanen Genom anzutreffenden Retrotransposons bzw. der Rolle der von diesen codierten Genprodukten bei der Aufrechterhaltung der Pluripotenz und bei der neuralen Differenzierung menschlicher Zellen. Hierfür soll in einem ersten Teilprojekt zunächst untersucht werden, ob und inwieweit sich die Expression der Retrotransposons während der neuralen Differenzierung humaner ES-Zellen verändert. Dazu soll die Expression der Retrotransposons unter Einsatz eines modifizierten CRISPR/Cas-Systems in hES-Zellen spezifisch aktiviert bzw. gehemmt und die Effekte auf das Transkriptom und Epigenom der sich neural differenzierenden Zellen untersucht werden. Außer in neurale Zellen sollen hES-Zellen zu Kontrollzwecken auch in mesodermale Vorläuferzellen, Kardiomyozyten und Hepatozyten differenziert werden. In einem zweiten Teilprojekt sollen die Funktionen von Retrotransposons, von durch Retrotransposons regulierten zellulären Genen, sowie von Genen untersucht werden, die (bekanntermaßen oder mutmaßlich) ihrerseits Retrotransposons regulieren. Die entsprechenden Gene sollen in hES-Zellen überexprimiert, mutiert oder ausgeschaltet und die Effekte auf die Eigenschaften der aus den entsprechenden hES-Zellen differenzierten Zellen bestimmt werden. Dabei richtet sich das Interesse wiederum auf mögliche Veränderungen des Transkriptoms und des Epigenoms sowie auf weitere molekulare und funktionale Eigenschaften der Zellen. Die genetisch veränderten hES-Zellen, die im Rahmen beider Teilprojekte hergestellt wurden, sollen auch für die Erzeugung von Gehirn-Organoiden genutzt werden, wobei die Effekte einer veränderten Expression von Retrotransposons sowie die Auswirkungen veränderter Genfunktionen auf die Eigenschaften der jeweiligen Gehirn-Organoide bestimmt werden sollen.
Phänomene sich auch in einem deutlich komplexeren 3D-Modell

Der Schwerpunkt der genehmigten Forschungsarbeiten liegt auf der Untersuchung der Funktionen von im humanen Genom anzutreffenden Retrotransposons bzw. der Rolle der von diesen codierten Genprodukten bei der Aufrechterhaltung der Pluripotenz und bei der neuralen Differenzierung menschlicher Zellen. Hierfür soll in einem ersten Teilprojekt zunächst untersucht werden, ob und inwieweit sich die Expression der Retrotransposons während der neuralen Differenzierung humaner ES-Zellen verändert. Dazu soll die Expression der Retrotransposons unter Einsatz eines modifizierten CRISPR/Cas-Systems in hES-Zellen spezifisch aktiviert bzw. gehemmt und die Effekte auf das Transkriptom und Epigenom der sich neural differenzierenden Zellen untersucht werden. Außer in neurale Zellen sollen hES-Zellen zu Kontrollzwecken auch in mesodermale Vorläuferzellen, Kardiomyozyten und Hepatozyten differenziert werden. In einem zweiten Teilprojekt sollen die Funktionen von Retrotransposons, von durch Retrotransposons regulierten zellulären Genen, sowie von Genen untersucht werden, die (bekanntermaßen oder mutmaßlich) ihrerseits Retrotransposons regulieren. Die entsprechenden Gene sollen in hES-Zellen überexprimiert, mutiert oder ausgeschaltet und die Effekte auf die Eigenschaften der aus den entsprechenden hES-Zellen differenzierten Zellen bestimmt werden. Dabei richtet sich das Interesse wiederum auf mögliche Veränderungen des Transkriptoms und des Epigenoms sowie auf weitere molekulare und funktionale Eigenschaften der Zellen. Die genetisch veränderten hES-Zellen, die im Rahmen beider Teilprojekte hergestellt wurden, sollen auch für die Erzeugung von Gehirn-Organoiden genutzt werden, wobei die Effekte einer veränderten Expression von Retrotransposons sowie die Auswirkungen veränderter Genfunktionen auf die Eigenschaften der jeweiligen Gehirn-Organoide bestimmt werden sollen.
Phänomene sich auch in einem deutlich komplexeren 3D-Modell

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten sind detaillierte Untersuchungen der immunologischen Eigenschaften von hES-Zellen und von aus diesen abgeleiteten differenzierten Zellen. Dazu sollen auf hES-Zellen basierende Reporter-Zell-Linien hergestellt werden, die eine Beobachtung dieser Zellen und aus ihnen abgeleiteter Zellen nach Transplantation in Versuchstiere mittels Bio-Lumineszenz-Imaging ermöglichen. Die Expression von Genen, deren Produkte immunologisch relevant sind, soll in hES-Zellen analysiert, eine mögliche Veränderung dieser Expression im Laufe der kardialen Differenzierung ermittelt und die Frage untersucht werden, ob und inwieweit das infolge eines Myokard-Infarktes bestehende ischämische Milieu die Produktion immunologisch relevanter (Oberflächen)Moleküle in hES-Zellen beeinflussen kann. Es ist ferner vorgesehen, die nach allogener Transplantation von hES-Zellen ausgelöste Immunantwort im Tiermodell umfassend zu analysieren, wozu u. a. Mäuse mit einem humanisierten Immunsystem (sog. BLT-Mäuse) verwendet werden sollen. Es ist zudem geplant, Strategien zur (vorzugsweise nicht-genetischen) Modifikation von hES-Zellen zu entwickeln, die es ermöglichen sollen, die Immunantwort auf hES-Zellen bzw. auf aus ihnen abgeleitete Zellen zu unterdrücken oder zu vermindern.
Das BLT-Maus-Modell ist ebenso wie die Methoden zur

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ist die Entwicklung und Optimierung von Verfahren für die Etablierung eines Prozesses zur Herstellung des bereits in der klinischen Erprobung befindlichen zellbasierten Therapeutikum Bemdaneprocel, das zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt werden soll, in größeren Maßstäben als bislang.
Ergebnis dieser Arbeiten soll ein gut charakterisiertes Modell

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung des Einflusses verschiedener Typen ionisierender Strahlung auf humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) und deren frühe Differenzierung. Zunächst sollen undifferenzierte hES-Zellen ionisierender Strahlung unterschiedlicher Qualität (z.B. Röntgenstrahlung, dicht ionisierende Strahlung) ausgesetzt und deren Einfluss auf die Lebens- und Vermehrungsfähigkeit, die genetische Stabilität und die Zellzyklus-Progression sowie auf das Expressionsprofil  der Zellen bestimmt werden. Anschließend soll der Einfluss der Strahlung auf das frühe Differenzierungsvermögen von hES-Zellen untersucht werden. Hierzu soll u. a. der Anteil spezifischer Zelltypen in embryoid bodies (EBs) bestimmt werden, die aus bestrahlten bzw. unbestrahlten hES-Zellen differenziert werden sollen. Ferner ist geplant, die Zellen mit hoch-sensitiven Methoden hinsichtlich möglicher strahleninduzierter DNA-Schäden zu analysieren. Im folgenden sollen dann mögliche Konsequenzen einer Strahlenexposition für aus hES-Zellen differenzierte kardiale Zellen sowie neurale Vorläuferzellen untersucht werden.
derzeitigem Kenntnisstand das am besten geeignete Modell

Gegenstand der genehmigten Arbeiten ist die Untersuchung der Rolle genetischer Faktoren bei der Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen auf zellulärer Ebene. Hierfür sollen in hES-Zellen Mutationen erzeugt werden, die (potentiell) mit psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Erkrankungen einhergehen. Die mutierten hES-Zellen sollen in verschiedene Typen neuraler Zellen differenziert und diese – im Vergleich mit aus Wildtyp-hES-Zellen differenzierten neuralen Zellen – umfassend auf den Ebenen des Transkriptoms, des Epigenoms und des (Phospho)Proteoms sowie in Bezug auf ihre morphologischen, biochemischen, elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften charakterisiert werden. Zudem soll die Entstehung krankheitsspezifischer Phänotypen auch auf dem Wege einer pharmakologischen Stimulation hES-Zell-abgeleiteter Neurone unterstützt werden. Aus hES-Zellen differenzierte Neurone sollen schließlich in Nager transplantiert und die Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation umfassend charakterisiert werden. Die Versuche sollen auch vergleichend mit (krankheitsspezifischen) hiPS-Zellen durchgeführt werden.
Erkrankungen jedoch lückenhaft, da jedes einzelne Modell