Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Erarbeitung und Optimierung neuer Protokolle für die Differenzierung humaner embryonaler Stammzellen (hES-Zellen) in funktionsfähige Nerven- und Herzmuskelzellen. Anknüpfend an in der Vergangenheit genehmigte Projekte soll hier zunächst untersucht werden, wie sich die Hemmung bzw. Aktivierung bestimmter intrazellulärer Signalübertragungswege auf die Differenzierung von hES-Zellen zu neuronalen Zellen auswirkt. Insbesondere sollen neue, teils auf genetischer Modifizierung der genutzten hES-Zell-Linien basierende Methoden für die Bereitstellung terminal differenzierter dopaminerger Neurone und Motoneurone erarbeitet werden. Durch Transfer und Überexpression bzw. durch Hemmung der Expression von Genen, deren Produkte bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen eine Rolle spielen, sollen auf der Basis von hES-Zellen ferner Zellmodelle für diese Erkrankungen bereitgestellt werden. Auf Grundlage von aus hES-Zellen differenzierten Zellen des zentralen und peripheren Nervensystem sollen zudem In-vitro-Test etabliert werden, an denen (für neurodegenerative Erkrankungen) typischer degenerativer Stress induziert und Endpunkte für die Bestimmung stressinduzierter Neurotoxizität identifiziert bzw. validiert werden können. An den im Vorhaben etablierten Zellmodellen sollen dann niedermolekulare Substanzen u.a. auch im Hochdurchsatzverfahren hinsichtlich einer möglichen neuroprotektiven Wirkung untersucht werden. Weiterhin sollen verschiedene Protokolle für die Herzzell-Differenzierung humaner ES-Zellen vergleichend evaluiert und optimiert werden, wobei die Prozesse der In-vitro-Differenzierung von der undifferenzierten Stammzelle bis hin zur reifen Herzmuskelzelle unter Verwendung verschiedener auf hES-Zellen basierender Reporter-Zell-Linien analysiert und Methoden zur Anreicherung von differenzierten Herzmuskelzellen erarbeitet werden sollen. Nach umfassender Charakterisierung sollen aus hES-Zellen differenzierte Herzmuskelzellen dann in einem In-vitro-Testsystem auf ihre Fähigkeit untersucht werden, toxische Wirkungen zugelassener Arzneimittel und potentieller Wirkstoffe am menschlichen Herzen zu detektieren, was unter Verwendung einer Bibliothek von pharmakologisch wirksamen Substanzen erfolgen soll. Ferner sollen hES-Zellen auch für Vergleichszwecke in Untersuchungen zur kardialen Differenzierung von (krankheitsspezifischen) humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) genutzt werden.
maßgeblich an einen in der wissenschaftlichen Literatur seit
