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Das Forschungsvorhaben zielt auf die Identifizierung möglicher gemeinsamer molekularer Grundlagen von neuralen Entwicklungsstörungen, die zwar mit Mutationen in verschiedenen Genen assoziiert, jedoch in ihrer jeweiligen phänotypischen Ausprägung ähnlich sind. Der Fokus des Vorhabens ist dabei auf das Coffin-Siris-Syndrom (CSS), das Nicolaides–Baraitser-Syndrom (NBS) sowie auf das Pitt-Hopkins-Syndrom (PHS) gerichtet, die mit erheblicher mentaler Retardierung einhergehen. Hierzu sollen Gene, deren Produkte für die neurale Entwicklung relevant sind und die in betroffenen Patienten Mutationen aufweisen, in humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) funktional ausgeschaltet bzw. spezifisch mutiert und die Konsequenzen für die neuronale Differenzierung der Zellen sowie für die Entwicklung neuraler Organoide jeweils detailliert untersucht werden. Dabei sollen zum einen Zellproliferation, Vitalität und Differenzierungsverhalten untersucht und so Aufschluss über mögliche zellbiologische Veränderungen erlangt und zum anderen das Migrationsverhalten, die Ausprägung des axonalen, dendritischen und synaptischen Kompartiments sowie die Fähigkeit zur Ausbildung funktional aktiver neuronaler Netzwerke analysiert und so mögliche funktionale Defizite und Störungen der neuralen Plastizität bestimmt werden. Ferner sollen Veränderungen im Transkriptom der mutierten Neurone, in den Wechselwirkungen der Genprodukte der mutierten Gene mit anderen Proteinen und in der Zusammensetzung und Aktivität von Chromatin-modellierenden Komplexen und in Netzwerken von Transkriptionsfaktoren bestimmt werden. Schließlich soll die Beteiligung von Signalkaskaden und regulatorischen Netzwerken, deren Funktion infolge der jeweiligen Mutationen verändert ist, an der Ausprägung des veränderten neuronalen Phänotyps detailliert untersucht werden.
medizinisches und gesundheitspolitisches Problem dar

Die genehmigten Forschungsarbeiten erfolgen im Rahmen der Durchführung eines Projektes, das sich in zwei Teile gliedert. Gegenstand des ersten Projektteils ist die Etablierung und Optimierung von Protokollen für die Gewinnung kortikospinaler Motoneuronen (corticospinal motor neurons, CSMNs). Ziel der Arbeiten ist die Bereitstellung eines auf humanen Zellen basierenden Modellsystems, anhand dessen degenerative Motoneuronenerkrankungen, wie beispielsweise die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder die heriditäre spastische Spinalparalyse (HSP), untersucht werden können. Hierzu soll ein Protokoll für die effiziente Differenzierung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) in CSMNs erarbeitet und die gewonnenen Zellen bezüglich ihrer biochemischen, molekularen und funktionellen Eigenschaften umfassend in vitro charakterisiert werden. Im Anschluß daran sollen (mutierte) Gene, die eine Rolle bei der Pathogenese degenerativer Motoneuronenerkrankungen spielen, in den aus hES-Zellen gewonnenen Neuronen überexprimiert und damit ein Modell bereitgestellt werden, an dem ggf. die Pathogenese der jeweiligen Erkrankung untersucht werden kann. Schwerpunkt des zweiten Projektteiles ist die Untersuchung der Fragestellung, ob und inwieweit sich hES- Zellen und hiPS-Zellen bezüglich ihres Differenzierungspotentials in spezifische Typen neuraler Zellen gleichen bzw. unterscheiden. Dazu sollen hES-Zellen und humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) parallel in verschiedene neurale Zelltypen, wie beispielsweise dopaminerge oder cholinerge Neuronen oder Astrozyten, differenziert und die entstehenden Zellpopulationen charakterisiert werden. Für die vergleichenden Untersuchungen sollen sowohl hiPS-Zellen aus gesunden als auch aus von Motoneuronenerkrankungen betroffenen Patienten genutzt werden.
medizinisches und gesundheitspolitisches Problem dar

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die umfassende vergleichende Charakterisierung von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) aus Patienten mit genetisch bedingten  Erkrankungen und humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen). Die geplanten Analysen beziehen sich sowohl auf die Eigenschaften dieser Zellen im undifferenzierten Zustand als auch auf die Charakteristika von aus ihnen differenzierten spezifischen Zelltypen, insbesondere Neurone, Keratinozyten, Melanozyten, Hepatozyten, Kardiomyozyten sowie verschiedene Zelltypen des Blut- und Immunsystems. Diese aus hES- bzw. hiPS-Zellen gewonnenen Zellen sollen hinsichtlich ihrer molekularen und funktionellen Eigenschaften in vitro untersucht werden. Es ist ferner geplant, verschiedene Methoden der genetischen Modifikation an hES- und hiPS-Zellen vergleichend zu etablieren und ggf. zu optimieren. Dies betrifft beispielsweise durch Zinkfinger-Nukleasen vermittelten Gentransfer oder durch Rekombinasen vermittelten Kassettenaustausch. Mittels dieser Methoden sollen u. a. Reportergene und Gene für Transkriptionsfaktoren in die Genome von hES- und hiPS-Zellen eingeführt werden, wodurch vor allem eine verbesserte Differenzierung in die verschiedenen Zelltypen des Blutes erreicht werden soll. Weiterhin sollen hES-Zellen genetisch so modifiziert werden, dass sie für bestimmte genetische Erkrankungen ursächliche Gendefekte aufweisen (wie z.B. für bestimmte kongenitale Neutropenien). Im Anschluss soll überprüft werden, ob sich hiPS-Zellen, die aus Patienten mit der entsprechenden Erkrankung gewonnen worden sind, und die entsprechend genetisch modifizierten hES-Zellen bezüglich ihrer Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich ihres Differenzierungsverhaltens, unterscheiden. hiPS-Zellen aus Patienten mit bestimmten Erkrankungen des Blut- und Immunsystems sowie der Leber sollen dann u. a. hinsichtlich ihrer Expressionsprofile sowie bezüglich ihrer Differenzierung in die von der jeweiligen Erkrankung betroffenen Zelltypen untersucht werden. Dabei ist auch vorgesehen, monogenetische Defekte in hiPS-Zellen mittels verschiedener Gentransfertechniken zu korrigieren und die so veränderten Zellen insbesondere bezüglich ihres Differenzierungspotentials mit hES-Zellen zu vergleichen.
Methoden für extrakorporale, zellbasierte Gentherapien dar

Das Forschungsvorhaben zielt auf die Identifizierung möglicher gemeinsamer molekularer Grundlagen von neuralen Entwicklungsstörungen, die zwar mit Mutationen in verschiedenen Genen assoziiert, jedoch in ihrer jeweiligen phänotypischen Ausprägung ähnlich sind. Der Fokus des Vorhabens ist dabei auf das Coffin-Siris-Syndrom (CSS), das Nicolaides–Baraitser-Syndrom (NBS) sowie auf das Pitt-Hopkins-Syndrom (PHS) gerichtet, die mit erheblicher mentaler Retardierung einhergehen. Hierzu sollen Gene, deren Produkte für die neurale Entwicklung relevant sind und die in betroffenen Patienten Mutationen aufweisen, in humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) funktional ausgeschaltet bzw. spezifisch mutiert und die Konsequenzen für die neuronale Differenzierung der Zellen sowie für die Entwicklung neuraler Organoide jeweils detailliert untersucht werden. Dabei sollen zum einen Zellproliferation, Vitalität und Differenzierungsverhalten untersucht und so Aufschluss über mögliche zellbiologische Veränderungen erlangt und zum anderen das Migrationsverhalten, die Ausprägung des axonalen, dendritischen und synaptischen Kompartiments sowie die Fähigkeit zur Ausbildung funktional aktiver neuronaler Netzwerke analysiert und so mögliche funktionale Defizite und Störungen der neuralen Plastizität bestimmt werden. Ferner sollen Veränderungen im Transkriptom der mutierten Neurone, in den Wechselwirkungen der Genprodukte der mutierten Gene mit anderen Proteinen und in der Zusammensetzung und Aktivität von Chromatin-modellierenden Komplexen und in Netzwerken von Transkriptionsfaktoren bestimmt werden. Schließlich soll die Beteiligung von Signalkaskaden und regulatorischen Netzwerken, deren Funktion infolge der jeweiligen Mutationen verändert ist, an der Ausprägung des veränderten neuronalen Phänotyps detailliert untersucht werden.
medizinisches und gesundheitspolitisches Problem dar

Die genehmigten Forschungsarbeiten zielen auf die Aufklärung der Funktion des Transkriptionsfaktors distal-less homeobox 5 (DLX5) bei der Entwicklung von Trophoblastzellen aus humanen pluripotenten Stammzellen. Hintergrund ist eine mögliche Rolle des DLX5-Genproduktes bei der Entstehung der Präeklampsie, einer teils schwer verlaufenden Wochenbetterkrankung, deren primäre Ursache in veränderten Eigenschaften des sich entwickelnden Trophoblasten liegt. hES-Zellen sollen nach Standard-Protokollen zu Trophoblastzellen differenziert und die Zielgene von DLX5 mittels Chromatin-Immunpräzipitation bestimmt werden. Durch Repression bzw. Überexpression der identifizierten Zielgene in hES-Zellen soll dann deren Rolle bei der Entstehung des Trophoblasten untersucht werden. Ferner soll die Expression von DLX5 selbst in hES-Zellen gehemmt bzw. DLX5 überexprimiert werden und der Effekt auf die Differenzierung in Richtung von Zellen des Trophoblasten sowie auf deren Eigenschaften bestimmt werden.
Differenzierung des Trophoblasten aus pluripotenten Stammzellen dar

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten sind detaillierte Untersuchungen der immunologischen Eigenschaften von hES-Zellen und von aus diesen abgeleiteten differenzierten Zellen. Dazu sollen auf hES-Zellen basierende Reporter-Zell-Linien hergestellt werden, die eine Beobachtung dieser Zellen und aus ihnen abgeleiteter Zellen nach Transplantation in Versuchstiere mittels Bio-Lumineszenz-Imaging ermöglichen. Die Expression von Genen, deren Produkte immunologisch relevant sind, soll in hES-Zellen analysiert, eine mögliche Veränderung dieser Expression im Laufe der kardialen Differenzierung ermittelt und die Frage untersucht werden, ob und inwieweit das infolge eines Myokard-Infarktes bestehende ischämische Milieu die Produktion immunologisch relevanter (Oberflächen)Moleküle in hES-Zellen beeinflussen kann. Es ist ferner vorgesehen, die nach allogener Transplantation von hES-Zellen ausgelöste Immunantwort im Tiermodell umfassend zu analysieren, wozu u. a. Mäuse mit einem humanisierten Immunsystem (sog. BLT-Mäuse) verwendet werden sollen. Es ist zudem geplant, Strategien zur (vorzugsweise nicht-genetischen) Modifikation von hES-Zellen zu entwickeln, die es ermöglichen sollen, die Immunantwort auf hES-Zellen bzw. auf aus ihnen abgeleitete Zellen zu unterdrücken oder zu vermindern.
durch das Immunsystem des Transplantatempfängers dar

Gegenstand der beantragten Forschungsarbeiten ist die Herstellung von Zellen der Nebennierenrinde bzw. von Nebennieren-ähnlichen Organoiden, die in der Lage sind, Steroidhormone zu produzieren. Dazu sollen hES-Zellen zunächst nach bereits publizierten Protokollen in intermediäres Mesoderm differenziert und anschließend neue Vorgehensweisen für deren weitere Differenzierung in steroidproduzierende Zellen entwickelt werden. Hierfür soll insbesondere eine Reporterzell-hES-Zell-Linie erzeugt werden, in der die Expression eines Reportergens an die Expression des Gens für den steroidogenen Faktor 1 (SF-1) gekoppelt ist. Mittels dieser Reporterzell-Linie sollen kleine Moleküle identifiziert werden, die die Entwicklung von Zellen des intermediären Mesoderms in Nebennierenrindenzellen anstoßen oder fördern und auf dieser Grundlage ein effizientes Differenzierungsprotokoll entwickelt werden. Die steroidproduzierenden Zellen/Organoide sollen dann umfassend hinsichtlich biochemischer, molekularbiologischer und funktionaler Parameter in vitro charakterisiert und anschließend in Mausmodelle der Nebenniereninsuffizienz transplantiert werden. Dabei soll insbesondere überprüft werden, ob und inwieweit die Zellen sich in das Wirtsgewebe integrieren und dort funktional aktiv sind, also menschliche Steroide erzeugen und die Nebenniereninsuffizienz kompensieren können. Zudem sollen aus hES-Zellen abgeleitete Nebennierenrindenzellen zur Etablierung eines Zell-/Organoid-Modells für genetisch bedingte Nebenniereninsuffizienz genutzt werden. Hierfür sollen in hES-Zellen Mutationen in Genen erzeugt werden, die für steroidogene Enzyme codieren, und überprüft werden, ob und inwieweit die Differenzierung dieser Zellen in Nebennierenrindenzellen bzw. deren Phänotyp verändert/beeinträchtigt ist.
für die Entwicklung von Differenzierungsprotokollen dar

Gegenstand der beantragten Forschungsarbeiten ist die Herstellung von Zellen der Nebennierenrinde bzw. von Nebennieren-ähnlichen Organoiden, die in der Lage sind, Steroidhormone zu produzieren. Dazu sollen hES-Zellen zunächst nach bereits publizierten Protokollen in intermediäres Mesoderm differenziert und anschließend neue Vorgehensweisen für deren weitere Differenzierung in steroidproduzierende Zellen entwickelt werden. Hierfür soll insbesondere eine Reporterzell-hES-Zell-Linie erzeugt werden, in der die Expression eines Reportergens an die Expression des Gens für den steroidogenen Faktor 1 (SF-1) gekoppelt ist. Mittels dieser Reporterzell-Linie sollen kleine Moleküle identifiziert werden, die die Entwicklung von Zellen des intermediären Mesoderms in Nebennierenrindenzellen anstoßen oder fördern und auf dieser Grundlage ein effizientes Differenzierungsprotokoll entwickelt werden. Die steroidproduzierenden Zellen/Organoide sollen dann umfassend hinsichtlich biochemischer, molekularbiologischer und funktionaler Parameter in vitro charakterisiert und anschließend in Mausmodelle der Nebenniereninsuffizienz transplantiert werden. Dabei soll insbesondere überprüft werden, ob und inwieweit die Zellen sich in das Wirtsgewebe integrieren und dort funktional aktiv sind, also menschliche Steroide erzeugen und die Nebenniereninsuffizienz kompensieren können. Zudem sollen aus hES-Zellen abgeleitete Nebennierenrindenzellen zur Etablierung eines Zell-/Organoid-Modells für genetisch bedingte Nebenniereninsuffizienz genutzt werden. Hierfür sollen in hES-Zellen Mutationen in Genen erzeugt werden, die für steroidogene Enzyme codieren, und überprüft werden, ob und inwieweit die Differenzierung dieser Zellen in Nebennierenrindenzellen bzw. deren Phänotyp verändert/beeinträchtigt ist.
für die Entwicklung von Differenzierungsprotokollen dar

Der vorliegende umsetzungsorientierte Vorschlag berücksichtigt die Stellungnahmen der pädiatrischen Fachgesellschaften. Der Fokus liegt auf dem Ausschluss einer ansteckungsfähigen Lungentuberkulose, wie er gemäß § 36 Absatz 4 IfSG gefordert wird.
Immundiagnostik eine vorgeschaltete Untersuchung dar

Interventionsstudie zur Steigerung der HPV-Impfquoten in Deutschland – InveSt HPV In Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 6.250 Frauen und ca. 1.600 Männer an HPV-bedingten Karzinomen. Obwohl seit 2006 ein gut verträglicher und hoch wirksamer Impfstoff zur Verfügung steht, sind aktuell nur 54% der 15-jährigen Mädchen und 27% der 15-jährigen Jungen vollständig geimpft. Aus Sicht des RKI bieten sich verschiedene Ansatzpunkte, um HPV-Impfquoten in Deutschland zu steigern. Zwei dieser Ansatzpunkte werden im Rahmen von InveSt HPV adressiert und evidenzbasiert evaluiert. Seit 2006 steht erstmals ein gut verträglicher und hoch wirksamer Impfstoff zum Schutz vor Humanen Papillomviren (HPV) zur Verfügung, der von der Ständigen Impfkommission (STIKO) seit 2007 für alle Mädchen und seit 2018 auch für alle Jungen empfohlen wird. Mit einer zeitgerechten HPV-Impfung könnten damit mittelfristig die meisten der pro Jahr auftretenden HPV-bedingten Krebs­er­krankungen bei Frauen und Männern in Deutschland verhindert werden.
stellt außerdem die Arzt-Patienten-Kommunikation dar