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Vor dem Hintergrund, dass die Transprogrammierung von glialen Zellen in funktionale Neurone eine künftige Option für die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen darstellen könnte, sollen im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten die molekularen Grundlagen von neuralen Transprogrammierungsprozessen im Menschen erforscht und für die humanen neuronalen Zellidentitäten kritische Faktoren bestimmt werden.
und erfolgreich angewandt und entsprechende Resultate in der wissenschaftlichen Literatur

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) ist es, funktionell aktive humane Leberzellen aus pluripotenten Stammzellen zu gewinnen, diese in 3D-Kultur zu Organoiden zu aggregieren und dann – nach Transplantation in geeignete Mausmodelle – bezüglich ihrer Funktionalität in vivo zu untersuchen. Zunächst sollen verschiedene Protokolle für die Differenzierung von hES-Zellen zu Leberparenchymzellen und Gallengangzellen etabliert und optimiert und die differenzierten Zellen umfassend in vitro charakterisiert werden. Insbesondere sollen die Expressionsprofile der mikro-RNAS (miRNAs) zu verschiedenen Zeitpunkten der Differenzierung hepatischer Zellen analysiert und bestimmt werden, ob und auf welche Weise bestimmte miRNAs die hepatische Differenzierung beeinflussen. Die Funktionen der miRNAs in den entsprechenden Differenzierungsprozessen sollen analysiert, beteiligte Signalwege ermittelt und ggf. (niedermolekulare) Faktoren bestimmt werden, die die Aktivität der entsprechenden Signalwege modulieren. Ggf. sollen für letzteres geeignete Hochdurchsatz-Verfahren entwickelt werden. Ferner sollen die hepatischen Zellen mit Endothelzellen und mesenchymalen Stromazellen, die ebenfalls aus hES-Zellen gewonnen werden, kombiniert und in 3D-Kultur zu Organoiden aggregiert werden, die dann umfassend charakterisiert werden sollen. Schließlich sollen aus hES-Zellen abgeleitete Leberzellen in immundefiziente Mäuse transplantiert und die Eigenschaften der transplantierten Zellen untersucht werden. Dabei sollen sowohl Suspensionen von Einzelzellen transplantiert und deren Reifung und Eigenschaften nach Integration in das Wirtsgewebe analysiert als auch Zellverbände und Organoide, ggf. in Kombination mit geeigneten Trägermaterialien, in die Versuchstiere übertragen und deren Funktion umfassend bestimmt werden. Die Fragestellung, zu deren Klärung hES-Zellen verwendet werden sollen, soll auch unter Nutzung von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) untersucht werden, wobei hES-Zellen hier ggf. als Referenzmaterial verwendet werden sollen.
hepatischen Differenzierung von hES-Zellen sind bereits in der wissenschaftlichen Literatur

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) ist es, funktionell aktive humane Leberzellen aus pluripotenten Stammzellen zu gewinnen, diese in 3D-Kultur zu Organoiden zu aggregieren und dann – nach Transplantation in geeignete Mausmodelle – bezüglich ihrer Funktionalität in vivo zu untersuchen. Zunächst sollen verschiedene Protokolle für die Differenzierung von hES-Zellen zu Leberparenchymzellen und Gallengangzellen etabliert und optimiert und die differenzierten Zellen umfassend in vitro charakterisiert werden. Insbesondere sollen die Expressionsprofile der mikro-RNAS (miRNAs) zu verschiedenen Zeitpunkten der Differenzierung hepatischer Zellen analysiert und bestimmt werden, ob und auf welche Weise bestimmte miRNAs die hepatische Differenzierung beeinflussen. Die Funktionen der miRNAs in den entsprechenden Differenzierungsprozessen sollen analysiert, beteiligte Signalwege ermittelt und ggf. (niedermolekulare) Faktoren bestimmt werden, die die Aktivität der entsprechenden Signalwege modulieren. Ggf. sollen für letzteres geeignete Hochdurchsatz-Verfahren entwickelt werden. Ferner sollen die hepatischen Zellen mit Endothelzellen und mesenchymalen Stromazellen, die ebenfalls aus hES-Zellen gewonnen werden, kombiniert und in 3D-Kultur zu Organoiden aggregiert werden, die dann umfassend charakterisiert werden sollen. Schließlich sollen aus hES-Zellen abgeleitete Leberzellen in immundefiziente Mäuse transplantiert und die Eigenschaften der transplantierten Zellen untersucht werden. Dabei sollen sowohl Suspensionen von Einzelzellen transplantiert und deren Reifung und Eigenschaften nach Integration in das Wirtsgewebe analysiert als auch Zellverbände und Organoide, ggf. in Kombination mit geeigneten Trägermaterialien, in die Versuchstiere übertragen und deren Funktion umfassend bestimmt werden. Die Fragestellung, zu deren Klärung hES-Zellen verwendet werden sollen, soll auch unter Nutzung von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) untersucht werden, wobei hES-Zellen hier ggf. als Referenzmaterial verwendet werden sollen.
hepatischen Differenzierung von hES-Zellen sind bereits in der wissenschaftlichen Literatur

Gegenstand des ersten Teilprojektes der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ist die Etablierung von effizienten Vorgehensweisen für die Gewinnung von funktionellen Beta-Zellen aus humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) mit dem Ziel, ausreichende Mengen dieser Zellen reproduzierbar und in hoher Qualität aus verschiedenen hES-Zell-Linien gewinnen zu können. Dazu sollen zunächst hES-Zellen genetisch so modifiziert werden, dass die Aktivität von für die entodermale Differenzierung wesentlichen Transkriptionsfaktoren über Reportergenaktivitäten angezeigt werden kann. Durch den Transfer eines weiteren Reportergens sollen dann hES-Zell-Linien erzeugt werden, in denen die Proliferationsaktivität der Zellen über eine weitere Reportergenaktivität verfolgt werden kann. Mittels dieser (transgenen) hES-Zellen sollen dann zum einen durch ein Screening von Bibliotheken niedermolekularer Substanzen Moleküle identifiziert werden, die die entodermale Differenzierung humaner ES-Zellen auslösen bzw. verstärken können. Zum anderen sollen proliferationskompetente Subpopulationen entodermaler Vorläuferzellen identifiziert und charakterisiert werden, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung insulinproduzierender, Beta-Zell-ähnlicher Zellen dienen können. Die aus hES-Zellen gewonnenen Beta-Zellen sowie ihre Vorläufer sollen umfassend bezüglich ihrer molekularen und funktionellen Eigenschaften in vitro und im Tiermodell charakterisiert werden. Die an hES-Zellen gewonnenen Resultate sollen dann auf humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) übertragen werden. In einem zweiten Teilprojekt sollen hES-Zellen zu Vergleichszwecken für die Charakterisierung des entodermalen und pankreatischen Differenzierungspotentials von hiPS-Zellen dienen, die aus Patienten mit Mutationen in den sog. MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)-Genen gewonnen werden.
für die entodermale und pankreatische Differenzierung von hES-Zellen sind aus der Literatur

Gegenstand des ersten Teilprojektes der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ist die Etablierung von effizienten Vorgehensweisen für die Gewinnung von funktionellen Beta-Zellen aus humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) mit dem Ziel, ausreichende Mengen dieser Zellen reproduzierbar und in hoher Qualität aus verschiedenen hES-Zell-Linien gewinnen zu können. Dazu sollen zunächst hES-Zellen genetisch so modifiziert werden, dass die Aktivität von für die entodermale Differenzierung wesentlichen Transkriptionsfaktoren über Reportergenaktivitäten angezeigt werden kann. Durch den Transfer eines weiteren Reportergens sollen dann hES-Zell-Linien erzeugt werden, in denen die Proliferationsaktivität der Zellen über eine weitere Reportergenaktivität verfolgt werden kann. Mittels dieser (transgenen) hES-Zellen sollen dann zum einen durch ein Screening von Bibliotheken niedermolekularer Substanzen Moleküle identifiziert werden, die die entodermale Differenzierung humaner ES-Zellen auslösen bzw. verstärken können. Zum anderen sollen proliferationskompetente Subpopulationen entodermaler Vorläuferzellen identifiziert und charakterisiert werden, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung insulinproduzierender, Beta-Zell-ähnlicher Zellen dienen können. Die aus hES-Zellen gewonnenen Beta-Zellen sowie ihre Vorläufer sollen umfassend bezüglich ihrer molekularen und funktionellen Eigenschaften in vitro und im Tiermodell charakterisiert werden. Die an hES-Zellen gewonnenen Resultate sollen dann auf humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) übertragen werden. In einem zweiten Teilprojekt sollen hES-Zellen zu Vergleichszwecken für die Charakterisierung des entodermalen und pankreatischen Differenzierungspotentials von hiPS-Zellen dienen, die aus Patienten mit Mutationen in den sog. MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)-Genen gewonnen werden.
für die entodermale und pankreatische Differenzierung von hES-Zellen sind aus der Literatur

Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) soll in einem Großtiermodell (Schwein) geprüft werden, ob aus hES-Zellen abgeleitete kardiale Vorläuferzellen sich zur Zellersatztherapie von Herzmuskelschädigungen eignen, wie sie infolge von Infarkten, Herzmuskel-Entzündungen oder genetisch bedingten Erkrankungen auftreten.
Die Vorgehensweise zur Gewinnung der kardiovaskulären Vorläuferzellen ist in der Literatur

Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) soll in einem Großtiermodell (Schwein) geprüft werden, ob aus hES-Zellen abgeleitete kardiale Vorläuferzellen sich zur Zellersatztherapie von Herzmuskelschädigungen eignen, wie sie infolge von Infarkten, Herzmuskel-Entzündungen oder genetisch bedingten Erkrankungen auftreten.
Die Vorgehensweise zur Gewinnung der kardiovaskulären Vorläuferzellen ist in der Literatur

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Gegenstand des genehmigten Vorhabens ist die Entwicklung und Optimierung von Protokollen für die Gewinnung von somatosensorischen Nervenzellen aus humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen). Dazu sollen zelluläre Differenzierungsprozesse, die während der Individualentwicklung in vivo ablaufen, in vitro nachgestaltet werden. Im Projekt sollen hES-Zellen zunächst in Zellen der Neuralleiste (neural crest cells, NC-Zellen) differenziert und diese charakterisiert sowie gegebenenfalls angereichert werden. Von NC-Zellen ausgehend sollen im Anschluss Protokolle für die Gewinnung verschiedener Subtypen somatosensorischer Nervenzellen entwickelt werden. Die entstehenden Zellen werden dann mit biochemischen, molekularbiologischen, (immun)histochemischen und pharmakologischen Methoden umfassend analysiert und bezüglich ihrer Funktionalität in vitro überprüft. Im Zusammenhang mit der Differenzierung von hES-Zellen zu den verschiedenen Subtypen somatosensorischer Neuronen ist auch vorgesehen, Gene für jene Faktoren in hES-Zellen zu exprimieren, deren Produkte bei der Entwicklung und Diversifizierung dieser Zellen eine Rolle spielen. Mittelfristiges Ziel der Arbeiten ist neben einem besseren Verständnis der neuralen Differenzierung während der menschlichen Embryonalentwicklung auch die Schaffung von Grundlagen für neue, auf humanen Zellen basierende In-vitro-Zellkulturmodelle, mit deren Hilfe physiologische Prozesse bei der Schmerztransduktion untersucht, die Wirkung analgetischer Substanzen auf neuronale Zellen analysiert und gegebenenfalls neue analgetisch wirksame Substanzen identifiziert werden können. Die im Laufe des Projektes entwickelten und optimierten Methoden sollen dann auch auf humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) übertragen und die Differenzierung pluripotenter Stammzellen in sensorische Neuronen unter vergleichender Nutzung von hiPS- und hES-Zellen untersucht werden.
Zur Vorklärung der geplanten Vorgehensweisen wurden Daten aus der Literatur vorgelegt

Das Forschungsvorhaben, für dessen Durchführung die Einfuhr und Verwendung der o. g. humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) genehmigt wurde, beschäftigt sich mit der Anwendung und Optimierung neuartiger Techniken (sog. mikrofluidischer Systeme) für die Kultivierung und Differenzierung von hES-Zellen. Dabei sollen neben teils neuartigen Kultivierungsverfahren beispielsweise auch verschiedene Trägermaterialien, Medien und sog. kleine Moleküle hinsichtlich ihres Einflusses auf das Wachstum und die Eigenschaften von hES-Zellen sowie auf deren Differenzierung in kardiale und hepatische Zellen hin untersucht werden. Schwerpunkte sind der Einsatz und die Evaluierung miniaturisierter Kultursysteme (z.B. kleiner Bioreaktoren), automatisierter Kultivierungsmethoden (z.B. Pipettier-Roboter) sowie neu entwickelter Vorgehensweisen (z.B. eines modifizierten hanging drop-Verfahrens, Verkapselung der Zellen in Alginaten) für die Kultivierung und Differenzierung von hES-Zellen. Ziel ist es, reproduzierbare, standardisierbare und gegebenenfalls Xenogen-freie Kultivierungsverfahren zu entwickeln, die in kleinem Maßstab etabliert und anschließend im Hochdurchsatzverfahren durch Testung verschiedener Kombinationen von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren weiter optimiert werden sollen. Zusätzlich ist, aufbauend auf bisherigen Erfahrungen der Genehmigungsinhaberin, die Entwicklung neuer Kryokonservierungs­verfahren für hES-Zellen und daraus abgeleitete Zellen vorgesehen. Die neu entwickelten Verfahren sollen auch auf induzierte pluripotente Zellen (hiPS-Zellen) angewandt werden.
Dazu wurden Daten aus der Literatur und die Ergebnisse eigener Untersuchungen vorgelegt